ديابت بيماريي است كه با افزايش سطح قند خون به دليل نقص در ترشح انسولين ، عملكرد انسولين يا هر دو ايجاد مي شود . انسولين هورموني است كه توسط سلول هاي بتاي پانكراس ترشح مي شود و براي استفاده يا ذخيره سوخت هاي بدن ( كربوهيدرات ، پروتئين و چربي ) ضروري است. (1)

ديابت نقش قابل توجهي در افزايش ابتلا به ساير بيماري ها  ومرگ و مير دارد كه در صورت تشخيص و درمان به موقع كاهش مي يابد ( 1) . 

بر اساس آمارهاي موجود 347 ميليون نفر در دنيا مبتلا به ديابت مي باشند . سازمان جهاني بهداشت پيش بيني كرده كه تا سال 2030ديابت هفتمين علت مرگ در دنيا خواهد بود و متاسفانه بيش از 80% مرگ هاي ناشي از ديابت در كشورهاي با در آمد كم و متوسط اتفاق مي افتد (2) .

در سال 2012 ،1/29 ميليون نفر يا 3/9% كل جمعيت آمريكا مبتلا به ديابت بوده اند (3) .

در سال2012 كل هزينه هاي ناشي از ديابت اعم از هزينه هاي مستقيم و غير مستقيم ديابت در آمريكا معادل 245 بيليون دلار برآورد شده است ( 4).به طوري كه متوسط هزينه هاي پزشكي مبتلايان به ديابت تقريبا دو برابر افراد غير مبتلاست ( 4و1).

انسولين

انسولين درسلول هاي بتاي پانكراس سنتز و در وزيكول هاي ترشحي ذخيره مي شود . ترشح انسولين تحت كنترل سطح گلوكز ،‌ اسيدهاي آمينه خون و ساير هورمون هاست . افزايش دريافت گلوكز توسط سلول هاي بتا به دنبال افزايش غلظت گلوكز خون سبب افزايش OXPHOS ( فسفريلاسيون اكسيداتيو )‌به وسيله ميتوكندري سلول هاي بتا مي شود . افزايش نسبت  ATP/ADPسبب مهار كانال هاي پتاسيمي حساس به ATP روي غشاء  سلول و در نتيجه دپولاريزه شدن غشاي پلاسمايي و جريان يافتن كلسيم به داخل سلول مي شود  . افزايش كلسيم در سلول تحريك اگزوسيتوز وزيكول هاي حاوي انسولين براي ترشح انسولين به داخل جريان خون را در پي دارد (6) .اين وقايع متوالي نشان مي دهد كه ترشح انسولين نيازمند فعاليت بيوانرژتيك طبيعي ميتوكندري است (6).
عملكرد متابوليك انسولين ، حفظ هموستاز گلوكز از طريق تنظيم دريافت گلوكز در عضله اسكلتي و سركوب توليد گلوكز در كبد است(5) .

مقاومت به انسولين

مقاومت به انسولين به صورت كاهش حساسيت اين عملكرد متابوليكي تعريف مي شود (5).يا به عبارت ديگر مقاومت به انسولين كاهش توانايي بافت هاي هدف براي پاسخگويي مطلوب به غلظت طبيعي انسولين است (6).  افراد مقاوم به انسولين ريسك بالاتري براي ابتلا به ديابت نوع دو و بيماري هاي قلبي عروقي در مقايسه با افراد داراي حساسيت طبيعي به انسولين هستند(5) .

ميتوكندري و تنظيم متابوليك بدن
ارگانيسم هاي هوازي اكسيژن را براي توليد انرژي از مواد مغذي به صورتATP  در ميتوكندري مصرف مي كنند. توليد ATP نيازمند دو مرحله است . اول اكسيداسيون NADH  يا FADH₂. دوم  فسفريلاسيون   ADPو تبديل به ATP يا ( فسفريلاسيون اكسيداتيو) ( OXPHOS). اين دو مرحله در ميتو كندري با هم جفت مي شوند و OXPHOS يك راه كارآمد و حافظ انرژي در جريان پروسه توليد انرژي در ارگانيسم هاي هوازي است. (5)
بنابراين ميتوان گفت كه در بدن تنظيم متابوليكي وابسته به ميتوكندري است كه از طريق متابوليزه كردن مواد مغذي و توليد ATP و گرما ، نقش مهمي در هموستاز انر‍ژي بازي مي كند . عدم تعادل بين دريافت و مصرف انرژي سبب نقص عملكرد ميتوكندري به صورت كاهش نسبت توليد انرژي (توليد  ATP)به تنفس (5)و كاهش تعداد ميتوكندري در عضله اسكلتي يا كاهش توليد ATP و كاهش تحريك ميتوكندري به منظور ترشح انسولين در سلول هاي بتاي پانكراس  مي شود( 6). براساس مطالعات انجام شده شايع ترين فرم ديابت يعني ديابت نوع دو و همچنين فرم MIDD توام با نقص در عملكرد ميتوكندري است (6).نقص عملكرد ميتوكندري با مقاومت به انسولين درعضله اسكلتي و بافت هاي ديگر از جمله كبد ،‌ بافت چربي ، ‌قلب و عروق و پانكراس همراه است(5) .

مقاومت به انسولين و نقص عملكرد ميتوكندري
 مقاومت به انسولين در پاتوژنز ديابت نوع دو نقش محوري دارد . همچنين بر اساس شواهد نقص در عملكرد ميتوكندري توام با ديابت نوع دو و مقاومت به انسولين وابسته به سن است . عوامل ژنتيكي ، استرس اكسيداتيو ،بيوژنز ميتوكندري و افزايش سن ،  افزايش دريافت مواد مغذي يا زندگي كم تحرك مي تواند عملكرد ميتوكندري را تحت تاثير قرار داده و سبب مقاومت به انسولين و ساير وضعيت هاي پاتولوژيك شود . افزايش دريافت مواد مغذي شامل دريافت بيش از مقدار مورد نياز اسيدهاي چرب يا هيپرگليسمي سبب افزايش ميزان ROS و كاهش بيوژنز ميتوكندريايي مي شوند كه كاهش بتا اكسيداسيون ،كاهش توليد ATP و افزايش توليد ROS را درپي دارد كه منجر به  مقاومت به انسولين ، ديابت و بيماري هاي قلبي عروقي مي شود (5).

مداخلات درماني در ديابت

از آن جايي كه عملكرد ميتوكندري توام با بيوژنز ميتوكندري است، تحريك بيوژنز ميتوكندريايي ممكن است تاثير مثبت روي بيماري هاي متابوليك و قلبي عروقي  داشته باشد(5).

درمان دارويي

از جمله داروهاي مورد استفاده در درمان ديابت thiazolidinediones  است كه  در بهبود مقاومت به انسولين در كبد ، آديپوسيت ، قلب و عملكرد سلول هاي بتا همچنين  عملكرد اندوتليال در مطالعات حيواني و مداخلات انساني نشان داده شده كه ممكن است تا حدودي از طريق افزايش بيوژنز ميتوكندريايي اعمال شود(5). داروي ديگري كه در درمان ديابت مورد استفاده قرار مي گيرد Metforminاست كه حساس كننده انسولين است زيرا سبب كاهش توليد ROS  در نتيجه كاهش استرس اكسيداتيو و تحريك بيوژنز ميتوكندريايي است كه منجر به بهبود عملكرد ميتوكندري مي شود(5) .

ورزش

نقص عملكرد ميتوكندري ممكن است يكي از مكانيسم هاي مهم براي ظرفيت پايين آئروبيك و ريسك فاكتور بيماري هاي قلبي عروقي باشد . ورزش سبب بهبود عملكرد انسولين و تحمل گلوكز در افراد دچار مقاومت به انسولين در مدل هاي حيواني مي شود . بر اساس شواهد ، ورزش آئروبيك سبب تحريك بيوژنز ميتوكندريايي مي شود . تمرينات استقامتي سبب افزايش سايز و تعداد ميتوكندري و افزايش ظرفيت اكسيداتيو دخيل در بهبود متابوليسم گلوكز در بدن مي شود. همچنين افزايش بيان eNO_S از طريق فعاليت فيزيكي سبب تحريك بيوژنز ميتوكندريايي مي شود(5) .

فعاليت فيزيكي با شدت متوسط توام با كاهش وزن سبب بهبود حساسيت به انسولين از طريق افزايش فعاليت زنجيره انتقال الكترون ميتوكندري در عضله اسكلتي و افزايش mitochondrial crista  بدون تغيير در محتواي DNA ميتوكندري مي شود(5) .

كاهش وابسته به سن در ژن هاي ميتوكندريايي و بيوژنز ميتوكندريايي با ورزش آئروبيك بازيابي مي شود . بنابراين ورزش مي تواند سبب بهبود متابوليم گلوكز و ليپيد شود كه عمل و بيوژنز ميتوكندري را افزايش دهد(5) .

مداخله تغذيه اي ( محدوديت كالري ، استفاده از آنتي اكسيدان ها )

بر اساس مطالعات محدوديت كالري ،  طول عمر را در همه موجودات از مخمر تا پستانداران افزايش مي دهد .محدوديت كالري سبب افزايش بيوژنز ميتوكندريايي ، افزايش مصرف اكسيژن و افزايش توليد ATP مي شود .

اعضامحدوديت كالري در موش سبب بهبود بيوژنز ميتوكندريايي و بهبود عملكرد ميتوكندري مي شود كه تا حدودي از طريق افزايش توليد NO انجام صورت مي گيرد . همچنين بر اساس مطالعات انجام شده نشان داده شده كه محدوديت كالري سبب القاء بيوژنز ميتوكندريايي و كاهش توليد ROS مي شود . بيوژنز ميتوكندريايي يا بهبود عملكرد ميتوكندري ممكن است مكانيسم عمده اثرات مثبت محدوديت كالري باشد .بنابراين اثرات مفيد محدوديت كالري از طريق افزايش بيوژنز ميتوكندريايي و افزايش عملكرد ميتوكندريايي مي تواند سبب بهبود متابوليسم گلوكز و ليپيد و مقاومت به انسولين شود(5) .

در اثر افزايش توليد ROS عملكرد ميتوكندري دچاراختلال شده ، همچنين اختلال در عملكرد ميتوكندري سبب توليد بيشتر ROS و محصولات ليپيدي مي شود(5) . تجمع ليپيد داخل سلولي در عضلات اسكلتي مقاوم به انسولين مشاهده مي شود(5) .

تجمع ليپيد  سبب كاهش انتقال گلوكز و كاهش سنتز ATP مي شود . اما مشخص نيست كه آيا كاهش سنتز ATP سبب مقاومت به انسولين مي شود يا كاهش حساسيت به انسولين سبب كاهش توليد ATP مي شود(5).

تجمع متابوليت هاي ليپيدي به افزايش سنتز ليپيد نسبت داده نمي شود بلكه به كاهش بتا اكسيداسيون اسيدچرب در ميتوكندري نسبت داده مي شود (5). به همين دليل است كه مداخلات درماني استفاده كننده از مكمل آنتي اكسيدان ممكن است در قطع اين چرخه مفيد باشد . زيرا آنتي اكسيدان ها به وسيله جارو كردن راديكال هاي آزاد بدن را از آسيب عملكرد ميتوكندري و مقاومت به انسولين محافظت مي كنند(5) .

همچنين مشاهداتي پيشنهاد مي كنند كه angiotensin ΙΙ در نقص عملكرد ميتوكندري از طريق مكانيسم متفاوتي با افزايش اسيدهاي چرب  مشاركت مي كند . مطالعات نشان داده اند كه افزايش ميزان بافتي angiotensin ΙΙ سبب افزايش ROS و وضعيت هاي غير طبيعي ميتوكندريايي توام با مقاومت به انسولين ، نقص عملكرد قلبي و التهاب عروقي و كاهش شل شدن عروق با واسطه NO مي شود(5) .

ROSتوليد شده در توسط افزايش angiotensin ΙΙ و در نهايت افزايش فعاليت NADPH oxidase ممكن است سبب بروز اتفافاتي از جمله تخريب پروتئين هاي سلولي شود  كه بيوژنز و عملكرد ميتوكندريايي را تحت تاثير قرار مي دهد (5).

بنابراين استراتژي هاي درماني جديد كه عملكرد و بيوژنز ميتوكندري را تنظيم ميكند ممكن است راههاي درماني براي بهبود عملكرد انسولين و كاهش توليد انسولين در سلولهاي بتا و كاهش تجمع ليپيد در كبد و نقص عضله اسكلتي  و شل شدن اندوتليال باشد (5).

پاورقي

Oxidative phosphorylation: OXPHOS

NADH :Nicotinamide Adenine Dinucleotide

Flavin Adenine Dinucleotide :FADH₂

Maternally Iherited Diabetes And Deafness: MIDD

رشد و تقسيم ميتوكندري هاي از قبل تشكيل شده: Mitochomndrial Biogenesis

Reactive  Oxygen Sepcies: ROS

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha: PGC-1α

AMP-activated protein kinase: AMPK

nuclear respiratory factor: NRF –1

TFAM: Mitochondrial transcription factor A

Synthase endothelial Nitric Oxide: eNO_S

SIRT ₁:Sirtuin 1

NO: Nitric Oxide

Long Chain Fatty Acid – Coenzyme A: LCFA- COA

DG: Diglyceride